Accumulation de bêta-amyloïde (Aβ) dans le cortex cérébelleux de patients atteints de tremblement essentiel

Publié le 19 août 2015 (révisé le 27 novembre 2016)

L’équipe du Dr Frédéric Calon, pro­fes­seur à la Faculté de phar­ma­cie de l’Université Laval, décou­vre une accu­mu­la­tion de bêta-amy­loïde (Aβ) dans le cortex céré­bel­leux de patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel. L’arti­cle vient de paraî­tre dans Neurobiology of Disease et j’en suis l’auteur prin­ci­pal.

Le tremblement essentiel

Bien que méconnu par la plu­part des gens, le trem­ble­ment essen­tiel est pour­tant le trou­ble du mou­ve­ment le plus répandu dans la popu­la­tion. Sa pré­va­lence est de 10 mil­lions en Amérique du Nord, com­pa­ra­ti­ve­ment à 1 mil­lion pour la mala­die de Parkinson, un autre type de trou­ble du mou­ve­ment pour­tant bien plus connu et étudié. On peut expli­quer ceci par le fait que le trem­ble­ment essen­tiel ne n’est mortel. Par contre, il demeure qu’il affecte gran­de­ment la qua­lité de vie des per­son­nes attein­tes puis­que les trem­ble­ments tou­chent prin­ci­pa­le­ment les mem­bres supé­rieurs du corps, dont les mains et les bras. Il devient alors dif­fi­cile pour les per­son­nes attein­tes de réa­li­ser des actions sim­ples comme écrire ou porter des ali­ments à sa bouche pour se nour­rir. Le tableau ci-des­sous montre les prin­ci­pa­les carac­té­ris­ti­ques du trem­ble­ment essen­tiel en com­pa­rai­son avec la mala­die de Parkinson.

Des trai­te­ments ? Il n’en existe pas encore qui visent spé­ci­fi­que­ment le trem­ble­ment essen­tiel, bien que des médi­ca­ments à large spec­tre d’action uti­li­sés contre d’autres mala­dies se sont mon­trés capa­bles de réduire les trem­ble­ments, non sans un vaste éventail d’effets secondai­res. Le prin­ci­pal fac­teur res­pon­sa­ble de ce manque cru­cial de médi­ca­ments est la méconnais­sance des méca­nis­mes menant à l’expres­sion de la mala­die.

Découvrir les causes du tremblement essentiel

Découvrir les causes du trem­ble­ment essen­tiel, c’est l’objec­tif que s’est donné l’équipe du Dr Frédéric Calon, pro­fes­seur à la Faculté de Pharmacie de l’Université Laval. C’est également l’objec­tif des Drs Ali et Alex Rajput de l’Université de Saskatchewan qui cons­trui­sent rigou­reu­se­ment un dépôt de cer­veaux concer­nant les trou­bles du mou­ve­ment depuis 1968. Il est à noter que ce dépôt est bien plus qu’une simple banque de cer­veaux puis­que tous les patients ont été suivis par les mêmes neu­ro­lo­gues, ce qui repré­sente un avan­tage cer­tain au niveau de la qua­lité des infor­ma­tions réper­to­riées sur chacun des patients. Ce qui est dérou­tant dans le cas du trem­ble­ment essen­tiel c’est que nous en sommes encore à l’étape d’explo­ra­tion, on ne sait tou­jours pas si la mala­die est le résul­tat de méca­nis­mes neu­ro­dé­gé­né­ra­tifs ou le dys­fonc­tion­ne­ment des cir­cuits neu­ro­naux res­pon­sa­bles des mou­ve­ments, notam­ment de la voie céré­bello-tha­lamo-cor­ti­cale.

À la recherche de marqueurs de la maladie

L’équipe du Dr Calon a com­mencé par exa­mi­ner les cer­veaux d’une série de neuf patients qui étaient atteints de trem­ble­ment essen­tiel en com­pa­rai­son avec dix patients qui étaient atteints de Parkinson, un autre type de trou­ble du mou­ve­ment, et seize per­son­nes qui ne pré­sen­taient pas de trou­bles du mou­ve­ment ou autres mala­dies neu­ro­dé­gé­né­ra­ti­ves. Les cer­veaux pro­vien­nent évidemment du dépôt des Drs Rajput en Saskatchewan. L’équipe s’est concen­trée sur le cer­ve­let puis­que c’est le site où des ano­ma­lies ont été obser­vées dans le trem­ble­ment essen­tiel.

La pre­mière décou­verte majeure décou­lant de l’examen de cette série de patients fut une réduc­tion des récep­teurs GABA (un neu­ro­trans­met­teur inhi­bi­teur) au niveau du noyau den­telé du cer­ve­let. Cette hypo­thèse concorde avec l’hypo­thèse d’une dys­fonc­tion de la voie céré­bello-tha­lamo-cor­ti­cale puisqu’une baisse de la signa­li­sa­tion par le GABA pour­rait surac­ti­ver cette voie et géné­rer des trem­ble­ments. Cette décou­verte a été publié dans Brain en 2012. Le figure sui­vante sché­ma­tise la voie céré­bello-tha­lamo-cor­ti­cale.

Une deuxième décou­verte impor­tante est l’aug­men­ta­tion de la pro­téine LINGO1 dans le cortex du cer­ve­let de ces mêmes patients. LINGO1 est expri­mée dans les tissus neu­ro­naux et module à la baisse la régé­né­ra­tion axo­nale des neu­ro­nes puis­que c’est un inhi­bi­teur de la myé­li­ni­sa­tion. Cette hypo­thèse concorde avec l’hypo­thèse de la neu­ro­dé­gé­né­ra­tion puisqu’elle pour­rait mener à des dom­ma­ges neu­ro­naux. Cette décou­verte a été publié dans Movement Disorders en 2014. Le figure sui­vante résume l’hypo­thèse de la neu­ro­dé­gé­né­ra­tion dans le trem­ble­ment essen­tiel.

Accumulation d’Aβ dans le cervelet

En plus des trem­ble­ments, plu­sieurs études rap­por­tent des symp­tô­mes non moteurs chez les patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel, tel que des trou­bles cog­ni­tifs. Ces symp­tô­mes sont en accord avec l’hypo­thèse de la neu­ro­dé­gé­né­ra­tion, au moins pour une cer­taine pro­por­tion de patients ayant la mala­die. Ceci, avec l’obser­va­tion d’un signe de neu­ro­dé­gé­né­ra­tion via la hausse des niveaux de LINGO1 a poussé l’équipe du Dr Calon à véri­fier l’accu­mu­la­tion d’Aβ dans le cer­ve­let de la même série de patients. Aβ est le prin­ci­pal mar­queur patho­lo­gi­que de la mala­die d’Alzheimer, l’une des exper­ti­ses du Dr Calon. L’idée était de véri­fier si ce mar­queur que l’on retrouve rare­ment dans le cer­ve­let de patients atteints d’Alzheimer, sauf dans les phases tar­di­ves de la mala­die, pou­vait au contraire s’y trou­ver dans le cas de trem­ble­ment essen­tiel et contri­buer à l’expres­sion des symp­tô­mes moteurs ou non.

L’équipe de cher­cheurs a décou­vert que cinq des neuf patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel inclus dans l’étude avaient de hauts niveaux Aβ dans le cer­ve­let avec une médiane 250 fois plus élevée que dans les indi­vi­dus sains. La pro­por­tion de patients avec des niveaux élevés d’Aβ était également signi­fi­ca­ti­ve­ment plus grande que dans les grou­pes des patients sains et de Parkinson. Fait inté­res­sant, les patients avec de hauts niveaux d’Aβ avaient aussi, dans le cer­ve­let, des niveaux plus élevés d’autres mar­queurs de neu­ro­dé­gé­né­ra­tion dont une forme de neu­ro­fi­la­ments et de la pro­téine tau phos­pho­ry­lée. C’est la forme inso­lu­ble d’Aβ qui s’accu­mule dans les cer­ve­lets, celle qui cor­rèle le mieux avec les symp­tô­mes dans les cas d’Alzheimer. Toutefois, dans cette série de patients, aucun lien n’a pu être fait entre l’accu­mu­la­tion d’Aβ puis la durée de la mala­die, le nombre de cel­lu­les de Purkinje ou la sévé­rité des symp­tô­mes. Par contre, l’accu­mu­la­tion d’Aβ a aussi été obser­vée dans le cortex parié­tal des mêmes patients, ce qui sug­gère qu’il pour­rait y avoir un pro­ces­sus neu­ro­dé­gé­né­ra­tif qui s’étend au-delà du cer­ve­let chez une pro­por­tion de patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel.

La figure ci-haut montre qu’il y a des pla­ques d’Aβ dans le cer­ve­let des patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel (ET) avec de hauts niveaux d’Aβ inso­lu­ble. Ces pla­ques, indi­quées par des flè­ches blan­ches, sont simi­lai­res à celles que l’on retrouve dans le cortex céré­bral des patients atteints d’Alzheimer (AD).

Importance de la découverte

L’accu­mu­la­tion d’Aβ dans le cer­ve­let de patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel apporte de nou­vel­les pistes d’étude et de trai­te­ments pour le trem­ble­ment essen­tiel et sup­porte davan­tage l’hypo­thèse d’une com­po­sante neu­ro­dé­gé­né­ra­trice dans le déve­lop­pe­ment de la mala­die. Est-ce que l’accu­mu­la­tion d’Aβ est direc­te­ment res­pon­sa­ble des symp­tô­mes moteurs ou non moteurs du trem­ble­ment essen­tiel ? Avec les tech­no­lo­gies actuel­les, seul le déve­lop­pe­ment de modè­les ani­maux de la mala­die pour­rait per­met­tre de confir­mer le rôle Aβ dans la pro­gres­sion de la mala­die et de ces symp­tô­mes. Par contre, comme de nom­breux trai­te­ments contre l’Alzheimer visent la réduc­tion d’Aβ, ils pour­raient être consi­dé­rés pour des essais chez les patients atteints de trem­ble­ment essen­tiel.

Pour en savoir plus ...

  • Reportage vidéo de Radio-Canada sur l’accumulation d’Aβ dans le cervelet de patients atteints de tremblement essentiel.
  • Reportage radio de Radio-Canada sur l’accumulation d’Aβ dans le cervelet de patients atteints de tremblement essentiel. Le reportage contient aussi une entrevue avec une personne atteinte de tremblement essentiel.
  • Article d’une excellente étudiante (Myriam Lemelin) dans le journal de l’association des étudiants de pharmacie de l’Université Laval (Impharmation).
  • L’IETF (International essential tremor foundation) qui a également financé nos travaux.

Remerciements

En plus des auteurs offi­ciels de l’arti­cle j’aime­rais remer­cier les per­son­nes sui­van­tes :

  • Ariane Giguère-Rancourt pour les discussions concernant les statistiques et l’aide avec les membranes. Merci aussi d’avoir été ma psychologue durant ces travaux !
  • Milène Vandal pour son expérience et réponses aux questions sur les échantillons.
  • Katherine Coulombe pour m’avoir aidé à charger les échantillons sur gel avec le sourire les week-end. Ils sont dans l’article !

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